对人体有益的活性微生物—活菌药物的认知
本文指导专家
黄东生教授
专家简介
北京同仁医院儿科主任、主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学儿科系副主任，中华医学会儿科分会委员，中国优生科学协会儿科疾病与保健分会常务委员，中国中西医结合学会儿科分会常务委员，北京医学会儿科分会副主任委员，北京医学会儿科分会副主任委员，北京医师协会儿内科专业委员会副会长，北京抗癌协会小儿专业委员会副主任委员。
近年来，肠道微生态研究日益受到医学界关注，特别是对人体肠道原籍菌的研究更是备受瞩目。肠道菌群对人体的生命健康有着非常重要的作用,，被视为人体的「隐藏器官」，人体「第二基因组」等。人类和自身的微生物，尤其肠道微生物和谐共处，对人体至关重要，这种平衡打破时人就会患上疾病。病毒感染实际上跟自体微生物的紊乱有关，同时与人体的免疫系统关系最为密切，人体免疫系统的发育和维持离不开微生物。
关于活菌药物起源与安全性，特邀请了北京同仁医院儿科主任医师黄东生教授作为本文的指导专家。
一．益生菌的定义及作用
1.益生菌的定义：一种活的微生物，在给予足够剂量时，对宿主的健康有利。在ISAPP的共识中，发酵食品中的微生物不能直接称为益生菌，肠道中的有益菌、粪菌移植物及相关制品也未纳入当前益生菌范围。同时指出，以上食品或制品中的有益微生物，只有在进行分离鉴定、安全评价及功能试验之后符合益生菌概念的，才能称为益生菌。
2.益生菌从广义角度理解，包括了狭义的益生菌和延伸特定医学应用的活菌药物，但是，随着人体微生物组与健康和疾病关系的揭示，我们有必要对益生菌与活菌药物进行严格的区分，以免名词使用上的混淆而导致媒体和公众对益生菌的误解。
3.活菌药物，也称为活菌制剂或活体生物药（LBP），是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂。活菌药物主要是活性菌，同时也含有死菌及其代谢产物。活菌制剂可分为原生菌制剂和共生菌制剂，原生菌所使用的菌株来自于人体肠道内的原籍菌群，通过补充原生菌发挥作用，如双岐杆菌和乳杆菌等；共生菌制剂指菌株来自于人体肠道之外，与人体肠道细菌共生，能够促进人体细菌的生长与繁殖或直接发挥作用，如婴儿双歧杆菌等。
二．益生菌活菌药物制剂的安全性及治疗价值
根据WGO（世界胃肠病学组织）、ISAPP（国际益生菌与益生元科学协会）、美国营养协会等多个机构发布的益生菌指南、共识及文献证据[1-4]，评价优质的活菌药物建议考虑以下几个方面：菌株活性、足够数量、多菌种\多菌株优于单一菌株、注意菌株的安全性、临床验证。
国外对微生态调节剂的研究比较早，并制定出了有关微生物调节剂使用的规范化指南，但由于益生菌菌株存在特异性、其菌种来源、菌种/菌株数量、研究人群等因素国内与国外存在较大的差异，因此完全参照国外标准不适用于我国患者。
以思连康双歧杆菌四联活菌片为例，双歧杆菌四联活菌片保证了活菌的足够数量甚至远远高于国家标准。双歧杆菌四联活菌片也是目前国内最多菌种、最多菌株的微生态活菌制剂。多菌种\多菌株益生菌的优势在于[6-8]：可以发挥各自的优势，能够引发“协同效应”，生存能力更强，发挥更有效、稳定的功能；多菌种/多菌株益生菌共存能在肠道中形成微生态小环境，从而共同抵御致病菌的定植。双歧杆菌四联活菌片在安全性方面，中国食品药品检定研究院的粪肠球菌GMCC 0460.3株安全性评价研究中表明[5]：粪肠球菌GMCC 0460.3株菌在在小鼠体内安全，未出现急性毒性和肠道病理改变，报告结果为：粪肠球菌GMCC 0460.3株安全性良好，未见毒力的表型特征，耐药谱窄，急性动物毒性试验安全。
在双歧杆菌四联活菌片单次灌胃给予幼年SD大鼠的毒性实验中进行的三次结果表明[9-10]：
1.双歧杆菌四联活菌片按照208倍临床剂量，给幼年SD大鼠单次灌胃，未见异常；
2.双歧杆菌四联活菌片按照208倍临床剂量，给幼年SD大鼠连续灌胃4周，恢复4周，未观察到不良反应；
3.双歧杆菌四联活菌片按照444倍临床剂量，在交配前至胚胎着床期间给孕鼠灌胃，亲代雌、雄鼠生育能力和早期胚胎发育均未见不良反应。
综上，双歧杆菌四联活菌对各剂量各组的动物均未见异常。
双歧杆菌四联活菌片，已经被列入益生菌应用循证指南和共识，具有冻干技术、全程冷链运输保持了高度的“鲜活”；耐酸、耐胆盐，存活率高，保持高菌量；定植率高，定植时间长，是国内唯一四联，最多菌种/最多菌株的益生菌制剂，得到中国食品检定研究院的认证，安全性良好。由婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、蜡样芽孢杆菌和粪肠球菌组成。其四联菌株的高活力、高菌量和高稳定性、高效协同作用增殖肠道并定植于肠道，用于纠正肠道菌群失调，改善肠道功能，恢复大便性状，从而改变菌群失调引起的腹泻、便秘和消化不良等。完全符合根据WGO（世界胃肠病学组织）、ISAPP（国际益生菌与益生元科学协会）、美国营养协会等多个机构发布的益生菌指南、共识及文献证据建议的五个评价优质益生菌的标准。
三．活菌药物的广泛应用
益生菌在国内有着非常丰富的临床应用途径，大量患者因此受益。
在《益生菌儿科临床应用循证指南（2017）》中指出双歧杆菌四联活菌可用于小儿腹泻病、迁延性及慢性腹泻、化疗相关性腹泻（CID）、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、幽门螺杆菌（Hp）感染治疗、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、新生儿黄疸、过敏性疾病。
中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南（2016年）》指出双歧杆菌四联活菌可用于儿童急性感染性腹泻。
《肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识（2019）》中指出双歧杆菌四联活菌适用于炎症性肠病、肠易激综合征、抗菌药物相关性腹泻、慢性便秘、肝硬化、代谢综合征。
《中国微生态调节剂临床应用专家共识（2020版）》中指出双歧杆菌四联活菌可用于幽门螺杆菌相关性胃、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化（肠源性内毒素血症、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病）、肝移植、胆囊切除后综合征、抗生素相关性腹泻（AAD）、肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）、结直肠癌。
参考文献
1) WGO 2011 Global Guideline: Probiotics and Prebiotics.
2) Haller, D., J. M. Antoine, S. Bengmark, P. Enck, G. T. Rijkers and I. Lenoir-Wijnkoop (2010). "Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: probiotics in chronic inflammatory bowel disease and the functional disorder irritable bowel syndrome." J Nutr 140(3): 690S-697S
3) Rowland, I., L. Capurso, K. Collins, J. Cummings, N. Delzenne, O. Goulet, F. Guarner, P. Marteau and R. Meier (2010). "Current level of consensus on probiotic science--report of an expert meeting--London, 23 November 2009." Gut Microbes 1(6): 436-439.
4) 2004 H.M. Timmerman Monostrain, multistrain and multispecies probiotics—A comparison of functionality and efficacy
5) 关于告双歧杆菌四联活菌片（思连康）生产菌株-粪肠球菌GMCC 0460.3株研究结果的函。中国食品药品检定研究院
6) 2014 The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic
7) Rowland, I., L. Capurso, K. Collins, J. Cummings, N. Delzenne, O. Goulet, F. Guarner, P. Marteau and R. Meier (2010). "Current level of consensus on probiotic science--report of an expert meeting--London, 23 November 2009." Gut Microbes 1(6): 436-439.
8) C. M. C. Chapman • G. R. Gibson • I. Rowland., 2011. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains? Eur J Nutr (2011) 50:1–17
9) 双歧杆菌四联活菌重复灌胃给与幼年SD大鼠4周盒恢复期4周的毒性试验，2019年昭衍国家GLP认证实验室。
10) 双歧杆菌四联活菌重复灌胃给与SD大鼠I段生殖毒性试验，2019年昭衍国家GLP认证实验室。
